Während der Zeit der Kriege zwischen den Römern und den Illyrern um die Vorherrschaft an der Ost-Adria, lebten in Salona, neben einheimischen Illyrern und zugewanderten Griechen, auch eine immer größere Anzahl von Italikern.
Mitte des 1. Jh. v. Chr., zur Zeit des römischen Bürgerkrieges zwischen Caesar und Pompeius, unterstützte Salona Julius Cäsar und bekam den Status einer römischen Kolonie mit der Bezeichnung COLONIA MARTIA IVLIA verliehen. Damit wurde sie zum Zentrum des Illyricums und später zur Provinzhauptstadt der Provinz Dalmatien.
Nach dem Baton-Aufstand (Jahr 6 bis 9 n. Chr.), dem letzten Aufstand der Illyrer gegen Rom, begann eine Zeit des Friedens und des Aufschwungs für Salona.
Den ältesten trapezförmigen Stadtkern der römischen Stadt schützten Stadtmauern und Wehrtürme. Von diesem ursprünglichen Teil sind Stücke der Porta Caesarea (des monumentalen städtischen Tors) und der östlichen Stadtmauer bis heute erhalten. Erhalten sind ebenfalls die zwei Hauptstraßen, die via principalis, welche das östliche und das westliche Stadttor verband (auch Decumanus genannt) und die andere Hauptstraße (auch als Cardo bekannt), welche sich von Norden nach Süden erstreckte und an welcher sich im Südwesten, das Forum mit dem Capitol befand. Anfang des 1. Jh. breitet sich die Stadt schrittweise außerhalb der Stadtmauern in Richtung Osten und Westen aus.
Wegen der im 2. Jh. n. Chr. andauernden Einfälle der Quaden und Markomannen, werden auch die Ansiedlungen befestigt. Salona bekommt ihre bis heute noch erkennbares längliches Aussehen (Longae Salonae).
Nach seiner Abdankung im Jahre 305 n. Chr., ließ der römische Kaiser Diocletian, in Aspalathos (heute Split), in der Nähe von Salona nieder. Die Stadt erhielt den Ehrennamen Valeria, nach dem Gentilnamen des Kaisers. Zu dieser Zeit war die Stadt schon dicht besiedelt und hatte wahrscheinlich bis zu 60 000 Einwohner - damit war sie die fünftgrößte Stadt des Römischen Reiches. Neue Siedler brachten neue Bräuche und auch neue Religionen mit, sodass neben den offiziellen römischen Kulten auch verschiedene orientalische Kulte existierten (Isis und Kybele). Spuren des Kultes des Mithras (Sol - des Sonnengotts), ließen sich an mehreren Stellen in- und außerhalb der Stadt nachweisen. Ebenso bestehen auch Hinweise auf eine jüdische Gemeinschaft.
Mit der Ankunft des Bischofs Venantius entwickelt sich, ab Mitte des 3. Jh. n. Chr., eine immer stärkere christliche Gemeinschaft in Salona. Nachdem er unter Kaiser Valerian als Märtyrer stirbt, folgt ihm als Bischof der Syrier Domnio, aus Antiochia.
Kaiser Diokletian (284-305), war ein Reformator aber auch der letzte römische Kaiser, der Christen gnadenlos verfolgte. Unter seiner Herrschaft erfuhr auch Bischof Domnio ein ähnliches Schicksal wie sein Vorgänger, da er im Jahr 304, zusammen mit zahlreichen Christen, im Amphitheater von Salona, hingerichtet wurde.
313 n. Chr. erlaubte Kaiser Konstantin in der Mailänder Vereinbarung (dem sogenannten Toleranzedikt) die freie Religionsauswahl. Diese gewährte den Christen (und überhaupt allen Menschen) eine freie Ausübung ihrer Religion.
Im 4. Jh. n. Chr., unter Kaiser Theodosius dem Großen, wird das Christentum zur alleinigen Staatsreligion.
Anfang des 5. Jahrhunderts entsteht im östlichen Teil von Salona das episkopale Zentrum, welches zum Mittelpunkt der Stadt wird und das Forum als solches ablöst. Das Stadtbild verändert sich sehr stark. Es werden die Doppelbasiliken, das Taufbecken und ein Bischofspalast gebaut, außerdem entstehen zahlreiche andere christliche Bauten im Laufe des 5. und 6. Jahrhunderts, innen- und außerhalb der Stadtmauern.
Da der salonitanische Bischof, Anfang des 5. Jh. n. Chr., zum Erzbischof Dalmatiens ernannt wurde, finden 530 und 533 n. Chr. hier zwei wichtige kirchliche Konzile statt, welche Salonas Bedeutung als eines der christlichen Hauptzentren bestätigen.
Die Provinz Dalmatien gehörte, nach der Teilung des Römischen Reichs (395 n. Chr.), zur Westhälfte. Die Schwächung der zentralen Macht wurde durch ständige Barbarenangriffe verursacht, sodass sich der prominente Patrizier Marcellinus, im Jahr 461 n. Chr., zum König Dalmatiens erklärte. Sein Nachfolger, sein Neffe lulius Nepos, regierte als letzter weströmischer Kaiser. Er wurde 480 n. Chr., höchstwahrscheinlich, im Diokletianspalast (heute Split) ermordet. Danach übernimmt Odoaker, der König Italiens, die Macht und nach ihm (ab 493 n. Chr.), die Ostgoten.
Salona wurde, ab dem Jahre 535 n. Chr., zu einem bedeutenden byzantinischen Kriegsstützpunkt im Krieg gegen die Goten. Die Ära der oströmischen Herrschaft über Salona, insbesondere die des Kaisers lustinian, war die letzte historisch bedeutsame Zeit der Stadt. Der Einfluss beschränkte sich, im 6. Jh. n. Chr., nicht nur auf Bautätigkeiten innerhalb der Stadt, sondern ist auch außerhalb der Stadtmauern zu sehen. Das beste Beispiel dafür sind die Basiliken im Bereich des frühchristlichen Friedhof-komplexes Manastirine.
Als die Awaren und Slawen, Mitte des 7. Jh., die Gegend immer häufiger Angreifen und Plündern, schrumpft die Bevölkerung und die Stadt Salona immer mehr und hört bald als antikes städtisches Ballungsgebiet auf zu existieren. Die Stadtbewohner flüchteten auf die Inseln (besonders Brač) und einige von ihnen in den nahe gelegenen Diokletianspalast. Genau dieser Palast wird zum Keim einer neuen (mittelalterlichen) Siedlung welche sich zur zweitgrößten kroatischen Stadt entwickelt hat – dem heutigen Split. Auch das Andenken an die salonitanischen Märtyrer ging nicht verloren, sondern wurde zusammen mit deren Reliquien nach Split übertragen. Mann kann also sagen, dass auch im religiösen Sinne, Split zum Erben von Salona wurde.
Am östlichen Ende Salonas, an der Ostmauer der einstigen römischen Metropole, siedelten sich die Kroaten an und gründeten dort das wichtigste Zentrum des mittelalterlichen kroatischen Staates.